Les relations entre Leonardo, Raphael, Donatello et Michelangelo se sont détériorées, mais Splinter, le rat, fait tout son possible pour maintenir l'unité du groupe. En effet, une menace sombre pèse sur New York : le riche industriel Max Winter projette de lever une armée de monstres pour prendre le contrôle de la ville et éventuellement du monde. Pour protéger leurs concitoyens, les Tortues Ninja s'allient une fois de plus à April O'Neil et Casey Jones pour affronter Max Winter et son ambition impitoyable. Ils se préparent à livrer le combat le plus crucial de leur existence.